Gereja Katolik hadir pada tahun 1563 ketika Pastor Magelhaes membaptis Raja Manado, Raja Siau dan 1500 umat. Misi Katolik terhenti karena pertikaian dengan VOC, sehingga hampir kira-kira 2 abad tidak ada pelayanan bagi umat. Misi berakhir pada tanggal 9 Nopember 1677. Gereja Katolik berkembang lagi dengan datangnya Pastor Johanes de Vries, SJ tahun 1868. Ia mempermandikan 254 orang di pelbagai tempat di Minahasa, khususnya permandian pertama di Kema pada tanggal 14 September 1868 untuk 24 orang. Pelayanan misi dilanjutkan tahun 1873 oleh Pastor G. Metz, SJ dan Pastor J van Meurs, SJ. Tahun 1883/1884 Pastor Le Cocg, SJ mempermandikan 1318 orang. Pada tahun 1907 umat Katolik telah berkembang sekitar 8000 jiwa.

Prefektur apostolik Celebes terbentuk pada tanggal 19 November 1919 dari Vikariat Apostolik Batavia. Wilayah Prefektur Apostolik Celebes mencakup seluruh Sulawesi dan dipercayakan kepada para imam dari Tarekat Misionaris Hati Kudus Yesus (MSC). Bulan Desember 1919, Gerard Vesters, MSC diangkat sebagai Prefek Celebes. Jabatan ini dipegang beliau hingga pada saat beliau diangkat sebagai Uskup Titular Diocletianopolis di Palestina pada tanggal 16 Februari 1923. Karena Mgr. Vesters, MSC harus berangkat menuju ke tempat penugasan yang baru pada tanggal 5 Mei 1923 maka Pastor A. Brocker, MSC menjadi Proprefek sampai Sri Paus mengangkat Prefek Apostolik yang baru yakni Joannes Walter Panis, MSC. Status Prefektur Apostolik Celebes kemudian ditingkatkan menjadi Vikariat Apostolik Celebes pada tanggal 10 Februari 1934. Karena itu pada tanggal 24 Juni 1934 Mgr. W. Panis, MSC ditahbiskan menjadi Uskup. Pada tanggal 27 April 1937, Vikariat Apostolik Celebes (Sulawesi) dibagi menjadi dua, yakni: Vikariat Apostolik Manado dan Vikariat Apostolik Makassar. Vikariat Apostolik Manado dipimpin oleh Mgr. W. Panis, MSC dibantu oleh para imam dari Tarekat MSC dan Prefektur Apostolik Makassar dipimpin oleh Mgr. G. Martens sebagai Prefek Apostolik Makassar yang pertama dibantu oleh para Imam CICM.

Pada tanggal 3 Januari 1961 Tahta Suci mengangkat semua Prefektur Apostolik dan Vikariat Apostolik di Indonesia menjadi diosis (keuskupan). Mgr. N. Verhoeven, MSC menerima kabar dari duta Vatikan di Jakarta pada tanggal 2 Februari 1961 bahwa beliau diangkat menjadi Uskup Manado. Mgr. N. Verhoeven, MSC kemudian mengangkat Pastor Dr. Th. Moors, MSC menjadi Vikaris Jendral Keuskupan Manado. Pada tanggal 20 Mei 1967 Pastor Moors MSC diangkat menjadi Uskup Auxilier. Pada bulan September 1969 Mgr. Verhoeven, MSC pulang ke Nederland setelah dikabulkan permohonannya untuk berhenti sebagai Uskup Manado karena lanjut usia. Sebelum pulang ke Nederland, Mgr. Verhoeven, MSC menyerahkan kepemimpinan keuskupan Manado pada Mgr. Dr. Theodorus Moors, MSC pada tanggal 26 Juli 1969. Karena usia lanjut dan kondisi kesehatan yang makin menurun, Mgr. Dr. Th. Moors, MSC mengajukan diri untuk berhenti bertugas sebagai Uskup Manado. Maka sesuai ketetapan Sri Paus Johanes Paulus II tanggal 17 Maret 1990, Pastor Josef Suwatan, MSC yang sebelumnya menjabat sebagai Pemimpin Provinsi MSC Indonesia di Jakarta, diangkat sebagai Uskup Manado. Pada tanggal 29 Juni 1990, Pastor Josef Suwatan, MSC menerima tahbisan sebagai Uskup Manado dan memimpin Keuskupan Manado hingga Juli 2017. Pada tanggal 8 Juli 2017, Pastor Benedictus Rolly Untu, MSC ditahbiskan sebagai Uskup Keuskupan Manado yang baru.